滲透穩(wěn)態(tài)

       在數(shù)百萬年后，干燥的陸地上爬行的陸棲動物，面臨著截然相反的問題，至少在水方面是這樣。液體守恒而非液體丟失是主要的關(guān)注點(diǎn)。陸地脊椎動物不是丟棄它們現(xiàn)在不必要的壓力過濾器，而是重新設(shè)計(jì)它們的腎臟，將腎臟作為有效的分泌器官，并修改和擴(kuò)增它們現(xiàn)有的系統(tǒng)以挽救濾液中的寶貴水分。
-RobertF. Pitts
       偉大的生理學(xué)家羅伯特·皮茨（Robert F. Pitts）描述了從海洋到陸地的生物進(jìn)化。海洋動物通過各種機(jī)制以便能在高張力的海水（500-1000 mOsm / kg）中存活。鯊魚的體液是高張的，而從海豚從食品中吸收水分，同時(shí)通過復(fù)雜的多級網(wǎng)狀（譯者：葡萄狀）的腎臟產(chǎn)生高度濃縮的尿液。然而，對于我們這些陸地人來說，在我們的咖啡店，瓶裝水和“健康保濕”理念的世界中，挑戰(zhàn)不僅僅是節(jié)約用水而且還有水的排出。
        水是人體中最大的成分，約占體重的50％-60％。將細(xì)胞隔開的細(xì)胞膜和構(gòu)成血管內(nèi)成分的血管內(nèi)皮細(xì)胞都是透水的。因此，細(xì)胞內(nèi)空間構(gòu)成最大的體腔，容納了約三分之二的體液，體內(nèi)水平衡的變化主要影響細(xì)胞；水過量導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，缺水導(dǎo)致細(xì)胞收縮。每1升水的變化，其中大約666ml影響細(xì)胞空間隙，而僅有約110ml是影響血管內(nèi)的。
       雖然，當(dāng)細(xì)胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）改變時(shí)，細(xì)胞具有對細(xì)胞體積變化作出反應(yīng)的先天能力，但機(jī)體主要是通過嚴(yán)格調(diào)節(jié)細(xì)胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）來保護(hù)細(xì)胞。盡管攝入了大量的飲用水，而且有多種途徑可以排出水分，包括呼吸道和胃腸道，皮膚和腎臟，但體內(nèi)水量仍然非常穩(wěn)定。在這篇綜述中，我們探討了使我們的身體對各種外部影響作出反應(yīng)的機(jī)制，微調(diào)尿液排泄的精確數(shù)量以符合身體的直接需要。
維持腦細(xì)胞大小
        隨著大量的毛細(xì)血管通過蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入實(shí)質(zhì)，大腦顯著血管化。星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形神經(jīng)細(xì)胞，包裹著毛細(xì)血管，形成“血腦屏障”并控制許多重要的神經(jīng)功能。雖然以前認(rèn)為（血腦屏障）是不可滲透的，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)水通道蛋白 (AQP) 的發(fā)現(xiàn)闡明了該屏障是有透水性的（圖1）。AQP4位于星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周圍和皮下，并控制水流出和流入，以及調(diào)節(jié)鉀的穩(wěn)態(tài)，神經(jīng)元興奮性，炎癥和神經(jīng)元信號。通過控制水從腦實(shí)質(zhì)到全身循環(huán)的流動，AQP4調(diào)節(jié)腦的含水量和體積。通過控制水流入，AQP4在低滲性腦水腫引起的信號級聯(lián)中發(fā)揮作用。



                                         圖1 血腦屏障

        穿透性毛細(xì)血管通過蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入實(shí)質(zhì)，并被星形膠質(zhì)細(xì)胞包裹，星形膠質(zhì)細(xì)胞除控制重要的神經(jīng)功能外，還形成血腦屏障。沿著血管周隙和終足細(xì)胞膜的AQP4水通道賦予血腦屏障的透水性。AQP，水通道蛋白； CSF，腦脊液。
       因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)含水量影響細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)胞大小的濃度，所以滲透壓的變化會擾亂協(xié)調(diào)細(xì)胞功能的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)。鑒于腦功能的復(fù)雜性，神經(jīng)元離子組成和大小，即便是微小變化也會對神經(jīng)元信號的處理和傳遞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。因此，大腦已經(jīng)形成了復(fù)雜的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）調(diào)節(jié)機(jī)制，以抵御血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化。在滲透性挑戰(zhàn)（原文：osmolar challenges）的幾分鐘內(nèi)，腦細(xì)胞的反應(yīng)要么是無機(jī)滲透物的丟失，要么是積累（或增加），細(xì)胞大小就會恢復(fù)正常。在低張性的情況下，如圖2所示，細(xì)胞的快速膨脹激活靜止的細(xì)胞膜通道，并立刻引起的Cl -，K +和隨之而來的水分流失，這一過程被稱為調(diào)節(jié)性的體積減少。在隨后的24小時(shí)內(nèi)，細(xì)胞進(jìn)一步丟失有機(jī)溶質(zhì)，例如肌醇，和氨基酸，例如谷氨酰胺，谷氨酸和牛磺酸。隨著高滲性誘導(dǎo)的細(xì)胞收縮，腦細(xì)胞的反應(yīng)是立即吸收周圍的Na +，K +和Cl -，糾正細(xì)胞體積的過程稱為調(diào)節(jié)性的體積增加。隨著更長時(shí)間的暴露，細(xì)胞內(nèi)的有機(jī)溶質(zhì)濃度會升高，以代替高水平的離子。



                                          圖2

       細(xì)胞通過激活膜載體蛋白和通道調(diào)節(jié)其細(xì)胞體積以應(yīng)對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化。在該圖中，正常細(xì)胞受高滲（左）或低滲（右）環(huán)境的攻擊。在高滲應(yīng)激的情況下，細(xì)胞隨著水的流出而收縮，然后神經(jīng)元通過快速集聚Na +，K +和Cl -離子做出反應(yīng)，之后細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生有機(jī)溶質(zhì)。然后，細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)含量的增加會促進(jìn)水的吸收，使得細(xì)胞膜的濃度恢復(fù)正常，從而恢復(fù)細(xì)胞大小。低滲誘發(fā)的腫脹，激活K +和Cl -通道，以及K.+-Cl -協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致溶質(zhì)和隨之而來的水的丟失，從而恢復(fù)細(xì)胞體積。
       盡管存在這些重要的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，但血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的改變可能會有災(zāi)難性的后果。低滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭痛，惡心，嘔吐，如果嚴(yán)重，癲癇發(fā)作，通常被認(rèn)為發(fā)生在125 mEq / L（mmol/L）的血清鈉，雖然具有廣泛的敏感性, 并很大程度上受到滲透變化速度的影響。再輕微的血漿滲透性變化也與神經(jīng)癥狀有關(guān),，包括步態(tài)不穩(wěn)定，記憶障礙和認(rèn)知能力下降。某些人群對血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化具有高度敏感性。兒童被認(rèn)為患有低滲性腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是與成人相比，其腦顱內(nèi)容量相對較大的緣故。相反，由于大腦從60歲開始萎縮，老年人可能因急性低鈉血癥而患嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。除年齡外，性別也被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)敏感性的重要決定因素。絕大多數(shù)報(bào)道的術(shù)后低鈉血癥引起致命性結(jié)果的病例發(fā)生在女性，包括產(chǎn)后和絕經(jīng)后婦女。
       與低滲透性引起的腦腫脹不同，大腦在高滲條件下會縮小。當(dāng)嚴(yán)重高滲狀態(tài)時(shí)，保護(hù)性的強(qiáng)烈口渴反射可能消失，取而代之的是嗜睡，意識模糊和肌肉無力。如果足夠嚴(yán)重，萎縮的大腦將會被從顱骨中拉開，撕裂豐富的毛細(xì)血管叢，并引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血和死亡。成人文獻(xiàn)報(bào)道的血清鈉含量最高為255 mEq / L（mmol/L），這是飲用咸水作為驅(qū)魔儀式的一部分所導(dǎo)致的致命性后果。據(jù)推測，由于將食鹽作為常見的止吐劑使用，無論是意外還是自愿地?cái)z入致命的鹽，以及偶然的醫(yī)源性給藥，都有報(bào)道。海水淹溺也會引起嚴(yán)重的高鈉血癥。總之，盡管細(xì)胞的自身（調(diào)節(jié)）機(jī)制保護(hù)著細(xì)胞體積，但細(xì)胞仍然存在水平衡被破壞的風(fēng)險(xiǎn); 因此，預(yù)防血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的顯著變化對于生存而言至關(guān)重要。
感知機(jī)體濃度的變化：滲透壓感受器
        機(jī)體監(jiān)測血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的能力是維持水穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。正如Sharif-Naeini等人所述，已經(jīng)在闡明“滲透壓感受器”的機(jī)制方面取得了很大進(jìn)展。特殊的神經(jīng)元位于大腦的幾個(gè)部位，包括（血管脈叢終端器官OVLT）和視上核，以及下丘腦的室旁核，都能夠感測血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變化，并作出復(fù)雜的神經(jīng)元命令。來自大鼠下丘腦視上核的電生理記錄表明，缺水時(shí)，細(xì)胞去極化的發(fā)生率增加，而補(bǔ)充液體后（發(fā)生率）降低。最近的研究表明，高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）通過激活非選擇性鈣陽離子通道引起滲透壓感受器膜的去極化是與細(xì)胞脫水相關(guān)的特定細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)的變化，還是與細(xì)胞膜收縮相關(guān)的機(jī)械效應(yīng)，誰是準(zhǔn)確的刺激，仍然有些未能解決。瞬時(shí)受體電位香草酸（TRPV）陽離子通道家族作為一種可能“機(jī)械 - 拉伸”受體，有力地支持了滲透壓監(jiān)測是一種機(jī)械過程的概念（圖3），并且其多態(tài)性都與低鈉血癥有關(guān)。OVLT神經(jīng)元的收縮，無論是因?yàn)槊撍蜇?fù)性吸引力，都是通過TRPV1 來刺激細(xì)胞而活化的。細(xì)胞體積在神經(jīng)元活化中的重要性，可以解釋為什么穿過細(xì)胞膜的無效滲透物質(zhì)，例如尿素和葡萄糖（在胰島素存在下）不會激活滲透壓感受器。滲透壓感受器，可能是因?yàn)樗趨f(xié)調(diào)保水途徑中的作用，會減輕調(diào)節(jié)性體積減少的效應(yīng)，由此保持高滲性引起的自身收縮，由于持續(xù)存在的刺激口渴和加壓素釋放直至血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）得到糾正。在接下來的部分中，我們將討論滲透壓感受器如何調(diào)節(jié)口渴和加壓素（同義稱為抗利尿激素）的釋放。



                                                             圖3


        OVLT細(xì)胞核和SON的滲透性感受功能分別控制口渴和加壓素的釋放。為了應(yīng)對高滲性誘導(dǎo)的細(xì)胞收縮，特殊的機(jī)械拉伸TRPV陽離子通道被激活，允許正電荷的流入和隨后的細(xì)胞去極化，激發(fā)刺激口渴中樞的動作電位和加壓素釋放。相反，低滲性細(xì)胞腫脹使這些通道失活，導(dǎo)致細(xì)胞超極化，抑制口渴和加壓素釋放。雖然TRPV渠道的確切作用仍在研究中，但它的存在對于這一機(jī)制至關(guān)重要。OVLT，organum vasculosum laminae terminalis血管脈叢終端器官; SON，視上核; TRPV，瞬時(shí)受體電位香草素。
口渴
        口渴的感覺是驅(qū)動飲水的復(fù)雜的生理體驗(yàn)。神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)明確了口渴的解剖學(xué)起源，在第三腦室的前壁，前扣帶回，海馬旁回，腦島和小腦中具有高滲性刺激活性。這些大腦區(qū)域也與復(fù)雜的功能相關(guān)聯(lián)，包括情緒行為和思想，或許這可以解釋為什么除了生理基礎(chǔ)之外，口渴的感知與社會和行為的關(guān)系如此緊密相關(guān)。
        高滲性是一種可重復(fù)的口渴刺激。對于口渴，傳統(tǒng)上認(rèn)為它的滲透閾值比血管加壓素釋放閾值高約5 mOsm / kg，也有些人提出類似的調(diào)定點(diǎn)。高于口渴閾值，促使血管加壓素去滴定尿液的排出，而無需頻繁地飲水。隨著滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增加，OVLT滲透壓感受器通過幾個(gè)位于中間位置的丘腦核繼續(xù)刺激島葉和扣帶皮質(zhì)，刺激增加口渴的感覺。飲水后，口渴的感覺幾乎立即熄滅，表明水對舌頭和頰膜的直接滿足作用以及對液體攝入的認(rèn)知意識可能是解決口渴的一種方案。此外，最近，發(fā)現(xiàn)位于胃腸道和門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的外周滲透壓感受器，提示了一種直接感知胃水吸收的局部機(jī)制。支配肝臟的胸神經(jīng)節(jié)內(nèi)的TRPV陽性神經(jīng)元監(jiān)測局部滲透壓的變化，并可刺激多種生理反應(yīng)，包括調(diào)節(jié)血壓，代謝和水的穩(wěn)態(tài)。這些外周滲透壓感受器是否可能導(dǎo)致肝硬化患者常見的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）障礙仍然未知。
       除滲透刺激外，還有重要的非滲透性的口渴刺激。出血的血流動力學(xué)是可以明顯出現(xiàn)這種情況的。在戰(zhàn)場上的口渴是周所皆知的，出血的士兵要求喝水。在動物模型中，出血強(qiáng)烈刺激飲水的訴求，飲用鹽水比普通水更容易熄滅渴感。當(dāng)血管緊張素II注射入大腦敏感區(qū)，或全身注射成為增加水的攝入量的有力刺激，是因?yàn)槟I素-血管緊張素軸的激活，為口渴與體液量異常之間的關(guān)聯(lián)提供機(jī)械（機(jī)制上）的解釋。口渴是充血性心臟衰竭常見的主訴，并經(jīng)常困擾著透析患者，并可能導(dǎo)致低鈉血癥在這些人群中的很常見。盡管理論上具有吸引力，腎素 - 血管緊張素軸的藥理學(xué)阻斷似乎不會減少口渴。除了液體紊亂之外，精神疾病患者也經(jīng)常遇到口渴，高達(dá)25％的精神分裂癥住院患者報(bào)告了這種情況。雖然這可能部分歸因于精神藥物的強(qiáng)迫行為或抗膽堿能副作用，但研究表明，精神疾病患者口渴感覺改變，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）閾值較低。
血管加壓素
        血管加壓素是一種有效的內(nèi)源肽，影響多種生物功能,包括水平衡調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)、血小板功能調(diào)節(jié)和熱調(diào)節(jié)。它在下丘腦后腦室和視上核的巨細(xì)胞體中合成為激素原，并通過與神經(jīng)垂體的載體蛋白結(jié)合，沿著視上垂體束運(yùn)輸?shù)酱贵w后葉的大細(xì)胞神經(jīng)元的軸突末端。合成和儲存大約需要2小時(shí)，t 1/2為20-30分鐘，通過肝臟和腎臟中的加壓素酶代謝。血管加壓素作用于V 1，V 2，V 3和催產(chǎn)素型受體。V 1受體位于血管系統(tǒng)，子宮肌層和血小板上。V 3受體主要存在于垂體中。V 2受體沿遠(yuǎn)端小管和集合管分布。
        對血管加壓素釋放最敏感的刺激是血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增高。禁食時(shí)，正常的加壓素濃度為0.5-5 pg / ml，血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的微小增加，往往在機(jī)體總水量的<2％范圍內(nèi)，刺激滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）受體以釋放血管加壓素，血清濃度迅速增加3倍。垂體中存儲的加壓素，保證可以進(jìn)行快速有效的水調(diào)節(jié)。當(dāng)水被保留，并且血漿滲透壓恢復(fù)正常時(shí)，加壓素釋放的刺激被消除。
        此外，還有非滲透性刺激，包括NE，多巴胺，疼痛，缺氧和酸中毒，最重要的是，循環(huán)的血流動力學(xué)。心血管塌陷與大量的加壓素釋放有關(guān)，其濃度比正常值高100倍，可能是因?yàn)樵黾邮湛s壓比控制抗利尿作用需要更高的加壓素濃度。如此高的濃度會迅速耗盡垂體后葉儲存的加壓素，并且考慮到加壓素產(chǎn)生是需要時(shí)間的，血管加壓素耗盡被認(rèn)為是導(dǎo)致休克的生理學(xué)機(jī)制。體液量的細(xì)微變化改變了加壓素釋放對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的反應(yīng)能力。出血或輸血的狗的早期生理實(shí)驗(yàn)表明，循環(huán)血容量改變了血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和血管加壓素之間的關(guān)系。對于任何給定的血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），出血與較高的血管加壓素濃度相關(guān)，而輸血與較低的血管加壓素濃度相關(guān)。在這些實(shí)驗(yàn)中，出血和輸血與左心房壓力的變化有關(guān)，但與血壓無關(guān)。
       雖然無數(shù)術(shù)語，如血管內(nèi)容量，有效動脈容積或循環(huán)量，已被用于描述重要器官的有效灌注的體液成分，這些術(shù)語暗示血管腔易于測量，但這在實(shí)驗(yàn)室中很難實(shí)現(xiàn)，而在床邊是不可能的。此外，因?yàn)樗外c可自由地通過血管內(nèi)皮，所以血管內(nèi)和間質(zhì)隔室間自由地和動態(tài)地連通，進(jìn)一步限制了單獨(dú)的，可量化的血管內(nèi)空間的想法。相反，由于位于心臟中的壓力感受器和頸內(nèi)動脈中的頸動脈和受體是體液量的傳感器，我們贊成簡單的術(shù)語張力性容積。動脈壓力感受器，通過顱神經(jīng)IX和X，與下丘腦相通，可以改變血管加壓素的釋放。在真正的容量消耗（例如，腹瀉或嘔吐）或容量超負(fù)荷（例如，心力衰竭和肝硬化）的情況下，二者都放大了對加壓素的敏感性，使得對于任何給定的血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），尿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變得更大。
       總之，滲透感受器受到滲透和非滲透刺激的刺激，以引發(fā)口渴和釋放血管加壓素以維持水平衡。