ALL患兒突發(fā)嚴重低鈉血癥，罪魁禍首竟是它！

一名6歲女童，因“發(fā)熱伴血象異常3天”入院，既往無特殊病史。入院后完善骨髓檢查，診斷為急性淋巴細胞白血�。ˋLL），給予VDLP（長春新堿+柔紅霉素+培門冬酶+潑尼松）誘導方案化療。患兒于化療第17天突然出現(xiàn)頭痛、腹痛，嗜睡，查血鈉123mmol/L，血氯92mmol/L，血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）270mOsm/L，行頭顱MRI檢查未見明顯異常，監(jiān)測血壓正常，血糖、血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甲功三項及皮質(zhì)醇、醛固酮均正常。
患兒既往無異常病史，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病浸潤，化療前及期間動態(tài)復查電解質(zhì)正常，化療期間飲食正常，無嘔吐、腹瀉。突然出現(xiàn)低鈉血癥，到底是何原因呢？

病因
據(jù)統(tǒng)計，在住院患者中，有約1/3的低鈉血癥是由于抗利尿激素不適當分泌綜合征造成。
 
抗利尿激素不適當分泌綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH）是某些因素使患者體內(nèi)抗利尿激素（ADH）分泌異常增多或活性增強，增加了腎集合管對水的通透性，從而導致機體排水減少、尿鈉排泄增多以及稀釋性的低鈉血癥等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。

SIADH診斷標準
1. 血鈉降低（＜130mmol/L）。②尿鈉增高（＞30mmol/L）。
2. 血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低（常小于275mOsm/L）。
3. 尿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）>100mOsm/L，可高于血滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
4. 無低血容量表現(xiàn)。
5. 除外甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、利尿劑使用等原因。

SIADH臨床表現(xiàn)
主要表現(xiàn)為原發(fā)疾病的表現(xiàn)以及低鈉血癥的表現(xiàn)。而低鈉血癥表現(xiàn)又主要由低血鈉的發(fā)展速度和程度決定。
 
?血鈉大于120mmoL/L或發(fā)展緩慢(發(fā)病超過48小時)的低鈉血癥患者，通常只有輕微的臨床癥狀，甚至可無明顯不適。
 
?血鈉低于120mmol/L時，臨床上可出現(xiàn)乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、記憶力下降、注意力難以集中等，可伴有定向障礙、構(gòu)音障礙、幻覺、精神錯亂、四肢肌力減退、共濟失調(diào)、撲翼樣震顫及昏迷等體征。
 
?短時間內(nèi)（<48h）血鈉下降至120mmol/L以下者，可發(fā)生急性腦水腫，甚至發(fā)生性腦損傷，病死率高。
 
?血鈉低于90-105mmol/L時，可出現(xiàn)嚴重水中毒導致死亡。

SIADH患兒的特點
1. 無飲食不佳導致鈉攝入不足及嘔吐腹瀉導致鈉丟失過多的證據(jù)。
2. 無低血容量的表現(xiàn)。
3. 血鈉及血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低。
4. 未使用利尿劑，亦無甲狀腺及腎上腺功能異常。
5. 有腹痛、頭痛及嗜睡等癥狀。均符合SIADH。

討論
在腫瘤患兒中，SIADH可作為副瘤綜合征出現(xiàn)，也可由于某些化療藥物導致，包括長春堿類、環(huán)磷酰胺及順鉑等。而該例患兒正是在應用兩劑長春新堿化療后出現(xiàn)了嚴重的低鈉血癥，考慮是由長春新堿所導致的SIADH。
 
長春新堿通過對下丘腦、神經(jīng)垂體束或垂體后葉部位的直接神經(jīng)毒性作用，改變ADH分泌的正常滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）控制，引發(fā)患者的低鈉血癥。兒童ALL SIADH的發(fā)病風險在給藥后的4-7天達到峰值，且最常發(fā)生在誘導化療期間。
 
關于長春新堿導致兒童白血病患者SIADH及低鈉血癥的研究報道并不少見。
 
?Hammond IW等通過分析禮來制藥公司的全球安全數(shù)據(jù)庫，共發(fā)現(xiàn)76例與長春新堿使用相關的低鈉血癥和/或SIADH，總體報告率估計為1.3/10萬治療患者�；颊咂骄挲g35.6&plusmn;28.3歲，男性占62%。其中大約75%的患者因白血病或淋巴瘤而接受治療，且亞洲人占絕大多數(shù)。 
 
?Salvador C等對98例白種ALL兒童患者進行回顧性研究，并同時研究了其他5個在誘導治療中接受長春新堿的兒童腫瘤隊列（霍奇金氏病、尤因肉瘤、威爾姆斯腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的良性膠質(zhì)瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥）作為對比。研究發(fā)現(xiàn)，ALL患兒低鈉血癥發(fā)生率高達14.7%，以小齡的男性患者居多，而從化療第12天開始，其血鈉水平就顯示出與非低鈉血癥患者有顯著差異。而其他惡性腫瘤組的患者沒有表現(xiàn)出顯著的低鈉血癥。研究同時發(fā)現(xiàn)ALL患者低鈉血癥和高甘油三酯血癥存在明顯重合，從而指出有部分低鈉血癥可能為假性低鈉血癥，多由于高脂血癥及高蛋白血癥所致。
 
?Janczar S等研究得出，急性淋巴細胞白血病兒童嚴重低鈉血癥的發(fā)生率為11.9%，而大多數(shù)患者在低鈉血癥發(fā)作前不久接受長春新堿治療，提示與長春新堿密切相關。但低鈉血癥恢復得相對較快，很少需要特殊治療，且很少遺留后遺癥。
 
?Seetharam S等對在印度一家三級癌癥中心接受治療的166名新診斷的小兒ALL患者進行研究發(fā)現(xiàn)，SIADH的發(fā)病率為10.8%，平均鈉水平為125 mmol/L，其中72%的患兒在發(fā)作前2周內(nèi)接受了2-3劑長春新堿化療。發(fā)生SIADH的患兒中，有半數(shù)沒有任何低鈉血癥的表現(xiàn)，有表現(xiàn)的癥狀主要有腹痛、便秘、煩躁、癲癇和頭痛。低鈉血癥平均持續(xù)時間為2天。每位患者在誘導化療過程中僅發(fā)生過一次低鈉血癥，均可繼續(xù)進行進一步化療，且VCR無任何劑量改變，SIADH無復發(fā)。

ALL患者SIADH的治療
?無癥狀SIADH的一線治療是液體限制。通過導致體液負平衡從而增加血清鈉的濃度，因此，每天的水分攝入量必須低于水分流失(尿液、糞便、皮膚和呼吸道)。
 
?如果患者出現(xiàn)幻覺、嗜睡或嘔吐等癥狀，可靜脈輸注高滲鹽水（3%氯化鈉溶液）改善低鈉血癥。
 
?但須注意，過快糾正低鈉血癥有神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘風險，所以應嚴格控制入量與補液速度。

總結(jié)
?ALL患者接受長春新堿化療后可出現(xiàn)SIADH，導致低鈉血癥。故在使用長春新堿期間，需注意加強患者電解質(zhì)監(jiān)測。
 
?長春新堿引發(fā)的SIADH多于誘導化療期間出現(xiàn)，因需多次應用長春新堿。且研究表明，三唑類抗真菌藥物可增加長春新堿毒性，應盡量避免兩者合用。
 
?長春新堿引發(fā)的低鈉血癥持續(xù)時間短，平均為2天，治療多經(jīng)限制液體即可，部分嚴重者可補充3%氯化鈉溶液。
 
?長春新堿引發(fā)的低鈉血癥表現(xiàn)輕重不一，且癥狀缺乏特異性，當患者出現(xiàn)頭痛、腹痛、嘔吐、精神意識、抽搐震顫等表現(xiàn)時，應想到低鈉血癥的可能。
 
?高脂血癥及高蛋白血癥可導致血鈉假性降低，需注意甄別。